由德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞系和小鼠模型中證實(shí)代謝性蛋白丙酮酸激酶M2 （PKM2）通過影響一種組蛋白推動(dòng)了腫瘤的生長(zhǎng)。相關(guān)論文發(fā)表在8月16日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。
DNA包裝并纏繞在組蛋白周圍。研究人員發(fā)現(xiàn)PKM2在一個(gè)稱作T11的特異位點(diǎn)用一個(gè)磷酸基團(tuán)（一個(gè)磷原子，四個(gè)氧原子）標(biāo)記了組蛋白H3。“沒有H3磷酸化，就沒有腫瘤” 這種磷酸化作用導(dǎo)致了腫瘤促進(jìn)基因激活，增進(jìn)了腫瘤細(xì)胞增殖和腫瘤形成。呂志民說(shuō)：“如果沒有H3磷酸化，就不會(huì)有腫瘤。它對(duì)于膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的形成至關(guān)重要。” 針對(duì)85個(gè)人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的分析結(jié)果表明在細(xì)胞核中PKM2表達(dá)水平較高，且H3磷酸化與較短的生存期相關(guān)。一個(gè)單獨(dú)分析將30個(gè)低級(jí)腫瘤樣本與45個(gè)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行比對(duì)后顯示H3磷酸化水平越高，腫瘤則越。“組蛋白3-T11磷酸化具有很大的潛力作為預(yù)后標(biāo)志以及應(yīng)用PKM2抑制療法的指引，”呂志民說(shuō)。PKM2長(zhǎng)期以來(lái)因其在有氧酵解中已經(jīng)確定的作用為人所共知。實(shí)體瘤，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤很大程度上依賴有氧酵解這一過程將葡萄糖轉(zhuǎn)化為能量以維持生存和生長(zhǎng)。呂志明和同事們一直致力于解析PKM2的其他作用（基因轉(zhuǎn)錄與激活）機(jī)制。
一切從EGFR開始 當(dāng)細(xì)胞膜表面的表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）受到生長(zhǎng)因子激活時(shí)，PKM2蛋白會(huì)移動(dòng)到細(xì)胞核中，與基因的啟動(dòng)子區(qū)域結(jié)合。其他稱作轉(zhuǎn)錄因子的蛋白附著基因的啟動(dòng)子區(qū)域激活它。 癌細(xì)胞的細(xì)胞表面具有高水平的EGFR，將生長(zhǎng)信號(hào)從外向細(xì)胞內(nèi)傳遞。EGFR自身就是一些癌癥藥物的靶點(diǎn)。研究小組通過一系列實(shí)驗(yàn)揭示了一下的分子步驟： 在EGFR激活后，PKM2與組蛋白H3結(jié)合，在T11位點(diǎn)添加一個(gè)磷酸基團(tuán)。這使得另一種稱作組蛋白脫乙酰基酶3 （HDAC3）的蛋白與CCND1和 MYC基因的啟動(dòng)子分離。HDACs可阻斷基因激活。 由于HDACs離去，組蛋白H3獲得一個(gè)乙酰基，促使基因激活。
阻斷磷酸化可阻止小鼠腦瘤形成 CCND1表達(dá)一種細(xì)胞周期調(diào)控因子cyclin D1蛋白。癌癥中常常發(fā)生MYC基因突變，引起轉(zhuǎn)錄因子Myc過表達(dá)，轉(zhuǎn)而導(dǎo)致許多其他基因的失控性表達(dá)。在EGFR驅(qū)動(dòng)膠質(zhì)母細(xì)胞瘤小鼠實(shí)驗(yàn)中，采用重組H3組蛋白（一個(gè)正常版本，一個(gè)H3-T11A突變版本阻止PKM2的磷酸化作用）證實(shí)了關(guān)聯(lián)性。研究人員證實(shí)注射正常或野生型H3的小鼠平均腫瘤體積為40立方毫米，而注射阻斷PKM2磷酸化位點(diǎn)的缺陷T11A的小鼠則沒有形成腫瘤。“我們的研究結(jié)果證實(shí)了PKM2是一種組蛋白激酶，直接調(diào)控了腫瘤細(xì)胞的基因轉(zhuǎn)錄，控制了細(xì)胞周期進(jìn)程，以及腫瘤細(xì)胞的增殖，”呂志民說(shuō)。
作者簡(jiǎn)介：
呂志民
現(xiàn)為美國(guó)德克薩斯大學(xué)M. D. Anderson腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學(xué)部, 神經(jīng)腫瘤學(xué)系、分子與細(xì)胞腫瘤學(xué)系，副教授。
教育背景：
1986年畢業(yè)于泰山醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)專業(yè)，獲醫(yī)學(xué)學(xué)士學(xué)位（M.D. ），1998年于美國(guó)紐約市立大學(xué)研究生院與大學(xué)中心分子生物、細(xì)胞生物學(xué)與發(fā)育生物學(xué)獲博士學(xué)位（Ph. D），1999年1月至2003年9月在美國(guó)加州薩爾克生物研究所進(jìn)行博士后研究工作。
工作經(jīng)歷：
1986年至1992年于中國(guó)山東省青島市醫(yī)院工作，2003年9月至2007年8月于美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心分子遺傳學(xué)系任助理教授，2003年9月至 2009年任美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學(xué)部, 神經(jīng)腫瘤學(xué)系助理教授;2007年9月至2009年任美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學(xué)部, 分子與細(xì)胞腫瘤學(xué)系助理教授;2009至今任美國(guó)德克薩斯大學(xué)安德森腫瘤中心, 腫瘤醫(yī)學(xué)部, 神經(jīng)腫瘤學(xué)系、分子與細(xì)胞腫瘤學(xué)系副教授。并擔(dān)任國(guó)內(nèi)外多所高等院校博士生、博士后導(dǎo)師，學(xué)術(shù)活動(dòng)：2006至今任腦腫瘤中心實(shí)驗(yàn)科學(xué)委員會(huì)會(huì)員，2007年任Bridge基金特設(shè)評(píng)論員，2008年任靶向治療研究基金中心特設(shè)專家。2009年至今任德州大學(xué)生物醫(yī)學(xué)科學(xué)研究生院腫瘤生物學(xué)計(jì)劃，留學(xué)生入學(xué)委員會(huì)（GSBS）委員。目前還擔(dān)任美國(guó)微生物學(xué)會(huì)、美國(guó)神經(jīng)腫瘤學(xué)學(xué)會(huì)會(huì)員.
獲獎(jiǎng)情況：1997年獲紐約市立大學(xué)亨特學(xué)院Beatrice Goldstein Konheim 生命科學(xué)類研究生獎(jiǎng)學(xué)金，1999年獲薩爾克先鋒獎(jiǎng)，2000年獲加州乳腺癌研究計(jì)劃博士后基金，2004-2006年獲美國(guó)德州安德森腫瘤中心研究基金，2004年獲Charlotte Geyer基金會(huì)獎(jiǎng)，2005年獲美國(guó)兒童腦腫瘤基金會(huì)獎(jiǎng)，2005年獲中國(guó)科學(xué)院王寬誠(chéng)基金會(huì)獎(jiǎng)，2007年獲腦腫瘤學(xué)會(huì)（BTS）基金會(huì)獎(jiǎng)，2007-2009年獲美國(guó)德州安德森腫瘤中心研究基金，2007年獲Phi Beta Psi 聯(lián)誼會(huì)研究資助獎(jiǎng)，2008年獲美國(guó)德州安德森腫瘤中心Peter Steck 青年科研工作者獎(jiǎng)科研情況（zui近5年所獲研究基金）：
已完成基金項(xiàng)目7項(xiàng)，基金總額達(dá)49萬(wàn)余美元;在研基金項(xiàng)目共3項(xiàng)，其中包括一項(xiàng)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院/美國(guó)國(guó)立癌癥研究所（NIH/NCI）RO1研究基金，在研基金總額達(dá)159萬(wàn);目前正在申請(qǐng)基金項(xiàng)目：美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)基金一項(xiàng)，總額達(dá)96萬(wàn)美元。
發(fā)表論文與著作：
lu博士迄今在美國(guó)科學(xué)院院刊（PNAS）、Journal of Biological Chemistry（JBC）、Mollecular Cell Biology、Acta Academiae Medicinae Sinicae、oncogene、nature等刊物上發(fā)表論文30余篇，并參編書籍兩部。 領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心腫瘤醫(yī)學(xué)部神經(jīng)腫瘤學(xué)系以及分子與細(xì)胞腫瘤學(xué)系副教授呂志民（Zhimin Lu）博士。其早年畢業(yè)于泰山醫(yī)學(xué)院，曾因突出的研究成果獲得美國(guó)兒童腦腫瘤基金會(huì)獎(jiǎng)、中國(guó)科學(xué)院王寬誠(chéng)基金會(huì)獎(jiǎng)、美國(guó)德州安德森腫瘤中心Peter Steck 青年科研工作者獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)，迄今在Nature、PNAS、JBC等期刊上發(fā)表論文30余篇。
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